الطب السيء

قبل ترك مستقبلات بيتا، دعونا نتحدث عن مشكلة أخرى متعلقة بها.. الربو Asthma، هو مرض التهابي مزمن شائع لمجرى الهواء إلى الرئتين. سبب شيوع مرض الربو في هذا العصر ربما يكون موضوع المقال القادم إن شاء الله. أريد التحدث معكم عن علاج الربو.. وبالتحديد.. نواهض بيتا Beta agonist، هل يجوز استعمالها لعلاج نوبات الربو؟

الباثوفيسيولوجية

تكمن الباثوفيسيولوجية للربو في الخطوات التالية :

• بعد التعرض لأنتيجين مسبب للحساسية في مجرى الهواء يسمى مولد الحساسية Allergin، فإن خلايا المرضى تنتج مستضدات مناعية IgE مخصصة لمواجهة الأنتيجين.
• يحدث ذلك بسبب إفراط التعبير الجيني Gene Overexpression للخلايا التائية المساعدة Th2 بالمقارانة مع Th1.
• تنتج خلايا Th2 سيتوكينات مثل IL-4 وIL-5 وIL-13، مما يحفز إنتاج المستضد IgE.
• بعد إنتاج المستضد فإنه يلتصق بالخلايا الصارية Mast cells، استعدادا للتعرض للأنتيجين مجددا.
• بعد التعرض الثاني للأنتيجين، فإن الخلايا الصارية تخضع للربط المتصالب Cross Linking مع المستضدات المناعية، مما يؤدي لإطلاق الهيستامين ومركبات أخرى مثل البروستاجلاندينات.
• إطلاق الهيستامين والبروستاجلاندين يؤدي إلى انقباض العضلات الملساء المبطنة لمجرى الهواء، وزيادة سمك جدار القصبة الهوائية بسبب الاستسقاء Edema.
• لاحقا، قد يؤدي تدفق الخلايا الالتهابية مثل الخلايا القاعدية والخلايا المتعادلة إلى انقباض متأخر في مجرى الهواء.

الآن بعد أن راجعنا الربو سريعا، تعال نتناقش في طرق علاجه.

نواهض بيتا Beta agonists

إن مما راجعناه عن مستقبلات بيتا في المقال السابق أنها تتسبب في ارتخاء العضلات الملساء، وتوسع الشعب الهوائية. لذلك من المنطقي أن نصف نواهض بيتا طويلة المفعول Long-acting Beta agonist للتحكم في نوبات الربو، أليس كذلك؟

لكن الطب للأسف يفاجئنا دائما.. وليس متوقعا على الإطلاق! إن جميع الخلايا في أجسادنا بها نوع من التحكم في عدد مستقبلات كل مادة حيوية فينا..

تخيل معي السيناريو التالي: أنت في منزلك وتستطيع التحكم في طبق هوائي على سطح المنزل، بحيث تزيد وتقلل نصف قطره. تشاهد التلفاز، ووجدت أن الإشارة صارت ضعيفة بعض الشيء.. ماذا ستفعل؟ على الأرجح ستزيد نصف قطر طبق الهوائي حتى يجمع إشارات أكثر وتصير الإشارة قوية!

بعد فترة، صارت الإشارة أقوى من اللازم.. أقوى مما يجب أن تكون، ماذا ستفعل؟ ستقلل من نصف قطر الطبق حتى تستقبل إشارات أقل، فتصير الإشارة التي تستقبلها طبيعية..

إن الخلايا في أجسادنا تنظم عدد المستقبلات على سطحها بطريقة مشابهة. الخلايا تحتاج إلى فرامل تخبرها أن تتوقف عن إنتاج مستقبل معين، أو أن تمعن في إنتاج مستقبل آخر. لنأخذ مستقبل بيتا كمثال: الخلية ستنتج المستقبلات وتعرضها على سطح الخلية.. بعد عرض المستقبل فإن المستقبل سيلتصق بالكاتيكولامينات الموجودة في الدم. بعد التصاقها بكثرة، فإن الخلية ستعرف أنها أنتجت ما يكفي من مستقبلات بيتا، وأن عليها التوقف عن الإنتاج تدريجيا.

في حالة العكس: أن الخلية لم تستقبل الكاتيكولامينات لفترة طويلة، ستدرك الخلايا أن مستقبلات بيتا على سطح الخلية قد قلت، وأن عليها إنتاج المزيد حتى يكون عدد المستقبلات مناسبا .

التعود Tolerance

الآن.. ماذا سيحدث عندما نصف ناهض بيتا طويل المفعول كالسالميترول؟ على المدى القصير، سنفعِّل مستقبلات بيتا، مما سيرخي العضلات الملساء المبطنة لمجرى الهواء، وسيقلل من إفرازات مجرى الهواء، مما سيؤدي لنتيجة مرغوبة، ألا وهي القضاء تماما على نوبة حساسية الصدر، وانتهاء أعراض التفاقم..

ولكن على المدى الطويل فإن مستقبلات بيتا ستفَعَّل باستمرار، أكثر من المعتاد الطبيعي، أكثر بكثير! لهذا: ستظن الخلايا أنها أنتجت الكثير والكثير من مستقبلات بيتا، وأن عليها تقليل عدد المستقبلات تدريجيا. بعد فترة طويلة من تعاطي السالميترول، تصير عدد مستقبلات بيتا قليلة جدا، مما يعرض مريض الربو إلى تفاقمات خطيرة مهددة للحياة!

هذه الدراسة هي محور هذا المقال اليوم. قارنت الدراسة بين عدد وشدة التفاقمات المهددة للحياة في مرضى الربو، قارنت بين المرضى الذين يأخذون دواء وهميا والذين يأخذون نواهض بيتا طويلة المفعول.

الدراسة عبارة عن تحليل تلوي Meta-analysis، حللت نتائج 19 تجربة مدة كل تجربة 3 أشهر على الأقل.. عدد المشتركين في التحليل 33,826 مشتركا.

وجدت الدراسة أن نواهض بيتا طويلة المفعول أدت إلى زيادة في عدد التفاقمات التي احتاجت حجزا بالمستشفى OR, 2.6 [95% CI, 1.6 to 4.3]، وعدد التفاقمات المهددة للحياة OR, 1.8 [CI, 1.1 to 2.9] بالمقارنة مع الدواء الوهمي. هذا التأثير كان واضحا أكثر في السالميترول والفورميترول.

استنتجت الدراسة أن نواهض بيتا طويلة المفعول تزيد عدد التفاقمات الشديدة والمهددة للحياة، وتزيد عدد الوفيات بسبب الربو.

إن تأثير التعود لا يمكن أن يستهان به! إذا لم توجد أي مستقبلات بيتا في خلايا المريض فإن الدواء لن يعمل مهما رفعت جرعته! هذا جعل وكالة الدواء والغذاء الأمريكية FDA تحذر بشأن استخدام نواهض بيتا في علاج الربو، وتحدد استخدامها إلى خط الدفاع الثاني إذا كانت الجرعات القليلة والمتوسطة من الكورتيكوستيرويد غير كافية للتحكم في المرض. إن نواهض بيتا يمنع استخدامها بتاتا كاستنشاق للتحكم في التفاقمات الحادة للربو، لأن هذا الفعل أدى إلى وفيات .

مراجع ومصادر

1. Hashmi MF, Cataletto ME. Asthma. [Updated 2024 May 3]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK430901/
2. Principles of Pharmacology – Study Guide, 16. Receptor Regulation, Available from https://open.lib.umn.edu/pharmacology/chapter/receptor-regulation/
3. Salpeter SR, Buckley NS, Ormiston TM, Salpeter EE. Meta-analysis: effect of long-acting beta-agonists on severe asthma exacerbations and asthma-related deaths. Ann Intern Med. 2006 Jun 20;144(12):904-12. doi: 10.7326/0003-4819-144-12-200606200-00126. Epub 2006 Jun 5. PMID: 16754916.
4. Swanson's Family Medicine Review, 6th edition, Page 147